API d’ertugliflozine

Inhibition sélective ultra-élevée des transporteurs rénaux SGLT2

Sélectivité cible : l'ertugliflozine présente une sélectivité plus de 2 000-pour le SGLT2 par rapport au SGLT1 (principalement exprimée dans l'intestin grêle et le myocarde), assurant une inhibition précise de la réabsorption rénale du glucose tout en éliminant les effets indésirables gastro-intestinaux hors cible.

Mécanisme d'action : se lie de manière compétitive au transporteur SGLT2 dans le segment S1 des tubules rénaux proximaux, bloquant 30 à 50 % du glucose filtré et accompagnant la réabsorption du sodium, abaissant le glucose plasmatique et induisant une diurèse natriurétique.

Restauration du feedback tubuloglomérulaire et réduction de la pression intraglomérulaire

L'augmentation de l'apport de sodium à la macula densa active le feedback tubuloglomérulaire, déclenchant une constriction artériolaire afférente pour soulager l'hyperfiltration intraglomérulaire, l'hyperperfusion et les blessures dues au stress physique.

Commutation de substrat métabolique et protection mitochondriale

Induit un état métabolique rapide-, favorisant la lipolyse et la cétogenèse hépatique (par exemple, -hydroxybutyrate). Les cardiomyocytes et les cellules rénales utilisent les corps cétoniques comme carburant énergétique efficace, augmentant ainsi la production d'ATP et réduisant la consommation d'oxygène.

Une question de recherche importante est de savoir comment l’exposition systémique et l’excrétion urinaire du glucose peuvent évoluer dans des directions différentes. Dans l'étude sur l'insuffisance rénale-décrite sur l'étiquette américaine du produit, l'exposition plasmatique à l'ertugliflozine a augmenté à mesure que la fonction rénale diminuait, tandis que l'excrétion urinaire de glucose sur 24-heures a diminué avec une insuffisance rénale plus importante. Une concentration plasmatique plus élevée du médicament n’indique donc pas nécessairement une réponse plus forte à l’excrétion du glucose.

Les études animales et cliniques doivent mesurer ensemble la fonction rénale, la glycémie ou la charge de glucose filtré, la concentration plasmatique du médicament et l'excrétion urinaire de glucose. L’interprétation de l’activité pharmacodynamique à partir de la seule concentration plasmatique peut masquer les différences causées par le modèle de maladie.

L'ertugliflozine est éliminée principalement par O-glucuronidation médiée par l'UGT1A9 et l'UGT2B7, formant deux métabolites glucuronides. Le métabolisme oxydatif médié par le CYP-est une voie plus petite. L'ertugliflozine est également un substrat de la glycoprotéine P- (P-gp) et de la BCRP. Ces propriétés le rendent utile pour les études de glucuronidation, d'identification des métabolites et de transport membranaire.

Les études d'interaction doivent distinguer l'inhibition enzymatique, l'induction enzymatique et le statut du substrat du transporteur. Le fait d'être un substrat de transporteur n'établit pas, en soi, une interaction cliniquement significative avec chaque inhibiteur de ce transporteur.

VERTIS CV a évalué l'ertugliflozine chez des personnes atteintes de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie. Son principal critère de jugement composite cardiovasculaire répondait au critère de non-infériorité par rapport au placebo ; le résultat ne doit pas être qualifié de preuve de supériorité pour réduire les événements cardiovasculaires majeurs. Les analyses ont révélé un risque plus faible de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque, tandis que les résultats exploratoires sur les reins ont fourni des motifs pour des investigations plus approfondies. Le statut et l'interprétation statistique de chaque critère d'évaluation doivent être indiqués séparément.

La recherche sur l'innocuité devrait aborder les risques liés à l'inhibition du SGLT2. L'étiquetage américain actuel met en garde contre l'acidocétose, la déplétion volémique, les infections des voies urinaires, les infections mycotiques génitales, la fasciite nécrosante du périnée et l'amputation des membres inférieurs. L'hypoglycémie nécessite également une attention particulière lorsque l'ertugliflozine est utilisée avec de l'insuline ou des sécrétagogues de l'insuline. L'acidocétose peut survenir sans le degré d'hyperglycémie habituellement attendu, de sorte qu'une mesure de glycémie à elle seule ne peut pas l'exclure.

Les études API et animales doivent relier la dose administrée à l'exposition systémique mesurée, à la fonction rénale, à l'état hydrique et aux paramètres liés aux cétones-. Une concentration qui semble sûre dans un modèle cellulaire sélectionné ne peut pas remplacer la toxicologie à doses répétées-ou une évaluation du risque pour l'homme.

Diabète de type 2 et glucose-Troubles métaboliques lipidiques

Largement utilisé pour évaluer la restauration de la fonction des cellules pancréatiques - en cas de glucotoxicité, les améliorations de la sensibilité à l'insuline et la régulation de la gluconéogenèse hépatique.

Protection cardiovasculaire et remodelage myocardique

Utilisé dans les modèles de lésions d'ischémie/reperfusion myocardique, d'hypertrophie cardiaque et d'insuffisance cardiaque pour étudier son efficacité dans l'atténuation de la fibrose myocardique, l'amélioration de la fonction endothéliale et l'inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires.

Néphropathie diabétique et fibrose rénale (IRC)

Appliqué pour évaluer la réduction du rapport albumine urinaire-à-créatinine (UACR), la suppression de la transition épithéliale tubulaire rénale-mésenchymateuse (EMT) et la régulation négative de la voie de signalisation TGF- 1/Smad.