API de l'atazanavir

API de l'atazanavirest un médicament antirétroviral principalement utilisé dans le traitement de l’infection par le VIH. Il appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de protéase, qui agissent en inhibant l'enzyme protéase dont le VIH a besoin pour se répliquer, réduisant ainsi la charge virale dans l'organisme. Il inhibe l’action de l’enzyme protéase, essentielle à la maturation des particules virales infectieuses. En empêchant ce processus, le médicament aide à supprimer la réplication virale, contrôlant ainsi l'infection.

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Liaison compétitive et inhibition du clivage des protéases

Mimétisme d'état de transition : le groupe hydroxyle central (-OH) de l'atazanavir imite l'état de transition lors du clivage de la liaison peptidique, permettant une liaison compétitive étroite aux deux résidus d'acide aspartique catalytiques (Asp25 / Asp25') dans le site actif de l'homodimère de la protéase du VIH-1.

Blocage du traitement Gag/Gag-Pol : en inhibant sélectivement le traitement des polyprotéines virales, l'atazanavir empêche la condensation du noyau de la capside et la maturation des virions, produisant ainsi des particules virales non-infectieuses et morphologiquement immatures.

Enzymes métaboliques hôtes et interactions avec les transporteurs

Inhibition de l'enzyme UGT1A1 : L'atazanavir est un puissant inhibiteur de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1 humaine (UGT1A1). Il bloque la glucuronidation de la bilirubine non conjuguée, servant de principal moteur moléculaire de l'hyperbilirubinémie dans les études de sécurité cliniques et précliniques.

Substrat/inhibiteur du CYP3A4 et du P-gp : il fonctionne à la fois comme un substrat et un inhibiteur compétitif du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P- (P-gp / ABCB1), ce qui en fait un composé de référence clé pour étudier les phénomènes de « boosting pharmacocinétique » et la cinétique du transport transmembranaire.

La solubilité de l'atazanavir diminue à mesure que le pH augmente. L'acidité gastrique est donc un facteur important dans l'absorption orale, et les médicaments réduisant l'acidité peuvent réduire l'exposition à l'atazanavir. Cette dépendance au pH doit être prise en compte tout au long de la sélection des API, du développement de la formulation et de l’évaluation des interactions médicamenteuses.

Un seul résultat de solubilité dans l’eau purifiée est insuffisant pour caractériser le comportement de sa formulation. Des mesures plus utiles incluent la solubilité et la dissolution dans les conditions de pH pertinentes, la taille des particules, les propriétés à l'état solide et la stabilité avec les excipients prévus. Un changement dans la forme du sel ou dans la taille des particules peut améliorer la dissolution dans des conditions d'essai sélectionnées, mais son effet sur le produit fini doit être vérifié.

L'atazanavir est étroitement associé au métabolisme médié par le CYP3A- et inhibe l'UGT1A1. Les études d'interaction doivent considérer les deux directions : un médicament co--administré peut modifier l'exposition à l'atazanavir, tandis que l'atazanavir ou son rappel peut modifier l'exposition à un autre médicament. Les agents réducteurs d'acide -, les médicaments liés au CYP3A - et d'autres antirétroviraux sont des groupes importants à évaluer.

Les modifications du gène de la protéase du VIH-1 peuvent réduire la sensibilité à l'atazanavir. L'évaluation de la résistance doit prendre en compte l'exposition préalable aux inhibiteurs de protéase, le génotype de la protéase virale, la susceptibilité phénotypique lorsqu'elle est disponible et l'activité des autres médicaments du régime. Une seule mutation ne doit pas être traitée comme un profil complet de résistance croisée : les combinaisons de mutations et d’antécédents de traitement affectent l’interprétation.