API d'emtricitabine

Inhibition compétitive et terminaison de la chaîne d'ADN

Compétition de substrat : le FTC-TP imite étroitement le substrat naturel désoxycytidine triphosphate (dCTP) et se lie de manière compétitive au site actif de la transcriptase inverse (RT) du VIH-1 ou de l'ADN polymérase du VHB.

Blocage de l'élongation (terminaison de la chaîne) : en raison de l'absence d'un groupe 3'-hydroxyle (-OH) sur le cycle oxathiolane du FTC, une fois que le FTC-TP est incorporé dans l'ADN viral simple brin-en croissance, il empêche la formation de liaisons phosphodiester 3'-5' ultérieures, conduisant à la terminaison immédiate de la chaîne physique de la synthèse de l'ADN viral.

Demi-vie intracellulaire prolongée-et toxicité mitochondriale minimale

Indice de sélectivité élevé : comparé aux INTI de première-génération (tels que l'AZT et le ddI), le FTC-TP présente une affinité extrêmement faible pour les ADN polymérases cellulaires humaines et (montrant en particulier une inhibition négligeable contre Pol , qui est responsable de la réplication de l'ADN mitochondrial). Par conséquent, il présente une toxicité mitochondriale minime.

Demi-vie intracellulaire-prolongée : le FTC-TP possède une demi-vie intracellulaire-prolongée de plus de 39 heures dans les lymphocytes humains, fournissant une solide base de pharmacologie moléculaire pour une administration une fois-quotidienne (QD) et une protection durable dans la prophylaxie pré-exposition (PrEP).

Après avoir pénétré dans une cellule, l'emtricitabine (FTC) est phosphorylée par les enzymes de l'hôte en sa forme active, l'emtricitabine 5'-triphosphate. Ce métabolite entre en compétition avec le substrat naturel désoxycytidine triphosphate pour la transcriptase inverse du VIH-1. Une fois incorporé dans l’ADN viral, il empêche toute extension ultérieure de la chaîne. La recherche prend donc en compte à la fois l’exposition au composé parent et la formation de son métabolite intracellulaire actif.

L'emtricitabine a également une activité contre le virus de l'hépatite B (VHB), mais elle n'est pas approuvée comme traitement autonome-de l'hépatite B chronique. Chez les personnes co-infectées par le VIH/VHB, l'arrêt d'un régime contenant de l'emtricitabine-peut être suivi d'une aggravation aiguë de l'hépatite B.

Les substitutions M184V et M184I dans la transcriptase inverse du VIH-1 sont au cœur de la recherche sur la résistance à l'emtricitabine. Ils sont également pertinents pour la résistance croisée avec la lamivudine, un analogue nucléosidique étroitement apparenté. L'activité d'un régime contenant de l'emtricitabine contre le VIH résistant ne peut être déduite de l'API seul ; l'interprétation nécessite le génotype viral, la sensibilité phénotypique lorsqu'elle est disponible et l'activité des autres médicaments du régime. Ces caractéristiques rendent l'emtricitabine utile pour étudier la pression de sélection des antiviraux et les stratégies de combinaison.

L'emtricitabine produit une exposition systémique après administration orale, a une faible liaison aux protéines plasmatiques et est éliminée principalement par les reins. Une fonction rénale réduite modifie sa pharmacocinétique et doit être prise en compte lors du développement du produit fini-. Ceci est particulièrement important pour les associations à dose fixe- : leurs composants peuvent avoir des exigences différentes pour une utilisation en cas d'insuffisance rénale, de sorte que les ajustements applicables à un produit d'emtricitabine à agent unique-ne peuvent pas être automatiquement appliqués à un produit combiné.

Le profil de sécurité de l'emtricitabine doit être interprété dans le contexte du produit fini et du régime antirétroviral complet. Une exacerbation aiguë de l’hépatite B après l’arrêt du traitement est particulièrement préoccupante pour les personnes co-infectées VIH/VHB. À l’inverse, les risques associés à un autre composant d’un produit combiné ne doivent pas automatiquement être attribués à l’emtricitabine elle-même. La recherche sur les API devrait distinguer les propriétés d'un composé individuel des interactions au sein d'une formulation et des résultats observés lors d'une utilisation clinique.